针对肺癌，已上市的PD-1/PD-L1有4种，如何选择？

随着免疫治疗药物的发展，抗PD-1和PD-L1的药物已经展现出来巨大的潜力。通过前面的文章我们大体了解了什么是PD-1/PD-L1抑制剂，以及什么情况下使用PD-1/PD-L1抑制剂有效率更高。

 

针对肺癌，已上市的PD-1/PD-L1有4种，包括Nivolumab、Pembrolizumab、atezolizumab、Durvalumab，那么要如何选择呢？

本文就来具体说说这个问题，原则如下：

 

1、如果肺癌患者还没有接受过系统治疗，并且没有免疫治疗的禁忌症，建议检测PD-L1表达。

 

没有EGFR突变或ALK重排、肿瘤细胞PD-L1染色至少为50%的患者，推荐接受pembrolizumab治疗。

 

2、对于没有突变、在既往化疗中疾病进展的晚期NSCLC患者，推荐进行PD-1/D-L1抗体免疫治疗。

 

有EGFR突变或ALK重排、靶向药物治疗后进展或一线化疗进展的患者，免疫治疗或者二三线的单药化疗都是可以接受的选择。

 

化疗过程中进展的患者如果接受免疫治疗的话，nivolumab或atezolizumab都是合理的选择（这个时候不管肿瘤PD-L1表达如何）。

 

如果化疗过程中进展的肿瘤患者PD-L1表达至少≥1%，pembrolizumab也是一个治疗选择。

 

由于缺乏直接比较这些药物的数据，这几个药物之间的选择，取决于医生对药物的熟悉程度和当地临床医生的经验和水平。

 

至于选择PD-1还是PD-L1上述选择建议的相关临床试验结果及FDA。

以下是不同药物的代表性试验：

                                        Nivolumab

Nivolumab是PD-1的一种IgG4单克隆抗体拮抗剂。

 

美国食品药品监督管理局（FDA）已经批准用于治疗晚期NSCLC鳞癌和NSCLC非鳞癌患者，这些患者在标准的铂类化疗过程中或化疗后出现了疾病的进展（无论肿瘤PD-L1蛋白表达如何）。

一、一线用药

在CheckMate 026研究中，541例PD-L1阳性表达的（PD-L1表达≥1%）、没有接受过系统治疗的晚期NSCLC患者随机分配接受nivolumab治疗或标准的一线化疗。

 

结果，nivolumab对比化疗：

 

1、PD-L1>5%的患者，无进展生存期没有延长 4.2个月VS5.9个月，总生存也没有延长。

 

2、客观缓解率ORR分别为26%和34%。

3、中位缓解持续时间分别为12.1个月和5.7个月。

4、严重副作用nivolumab组18% ，化疗组51%。5.2% nivolumab组的患者有不同级别的肺炎；0.4%化疗的组患者有不同级别的肺炎。

二、用于铂类化疗之后的患者

在CheckMate017研究中，272个在初始化疗出现进展的NSCLC鳞癌患者，随机分配接受Nivolumab治疗或者多西他赛治疗。

 

结果Nivolumabvs化疗：

 

1、中位生存期9.2个月vs 6.0个月; 1年生存率42% vs 24%。

2、客观缓解率为20%vs9%。

3、持续缓解时间未达到vs8个月。

 

4、副作用方面：严重副作用（7% vs 54%）。接受Nivolumab治疗的5%患者出现不同级别的肺炎。

 

CheckMate 057研究中，582个在初始化疗疾病进展的NSCLC非鳞癌患者，随机分配接受Nivolumab治疗 。

 

EGFR、ALK突变的非小细胞肺癌患者之前可能已分别接受过EGFR或ALK酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗。

 

结果，nivolumab对比化疗：

 

1、中位生存期12.2个月vs 9.4个月。

2、客观缓解率ORR分别为19% vs 12%。

3、有吸烟史的患者接受nivolumab治疗比化疗的获益更大。

4、中位缓解持续时间分别为17个月和6个月。

5、严重副作用nivolumab组10% ，化疗组54%。nivolumab组1% 的患者发生了不同级别的肺炎，多西他赛组的患者没有肺炎的报道。

 

CA209-003试验入组了129个经治的晚期NSCLC患者，其中54%的患者此前接受过至少3次系统性治疗。患者每两周接受1 mg/kg, 3 mg/kg, 或者10 mg/kg nivolumab的治疗。

 

结果：

1、中位生存是10个月，生存率如下：1年生存率42%；2年生存率24%，3年生存率18%。

2、中位缓解持续时间为17个月，缓解率为17%。

3、对比非吸烟者，有吸烟史的患者缓解率更高。

                                                                     Pembrolizumab （Keytruda）

pembrolizumab是PD-1的一种IgG4单克隆抗体拮抗剂，美国药监局（FDA）已经批准用于治疗PD-L1表达（至少有1%的肿瘤细胞膜PD-L1染色）的经治的NSCLC患者。

 

Pembrolizumab也被批准用作肿瘤PD-L1表达>50%且EGFR和ALK无突变的转移性NSCLC患者的一线治疗。

一、一线治疗

KEYNOTE-024研究中，纳入305个晚期NSCLC患者，这些患者PD-L1表达≥50%且没有接受系统治疗、且没有EGFR突变或ALK重排的非小细胞肺癌患者，对比pembrolizumab和化疗的疗效。

 

结果，pembrolizumab对比化疗：

 

1、中位无进展生存期10.3个月vs 6个月。

2、客观缓解率分别为45%和28%。

3、中位持续缓解率分别为12.1个月和5.7个月。

4、与化疗相比，3、4级不良反应事件：pembrolizumab组27％，化疗组53％，并且每一级不良反应事件的发生率在免疫治疗下均较低。

 

KEYNOTE-021研究中，招募了123例PD-L1非选择的、之前没有接受任何系统治疗的晚期NSCLC非鳞癌患者的II期临床试验中。

 

对比Pembrolizumab+化疗（卡铂和培美曲塞），和单独使用同样的化疗方案。

 

结果，pembrolizumab联合化疗对比单独化疗：

 

1、客观缓解率分别为55%和29%。

2、中位无进展生存期 13个月vs 8.9个月。

 

3、严重的副作用联合组化疗组39%，单药组26%。联合组有3%的患者产生了不同级别的肺炎（2%是严重肺炎）；单药组没有出现肺炎。

二、铂类化疗后的患者

在KEYNOTE-001中，495个晚期NSCLC患者（80%既往接受过治疗）接受了不同剂量的pembrolizumab治疗。

这个临床试验被要求所有的患者均要进行PD-L1的表达检测（PD-L1≥1%）。

对比394个经治的患者和101个初治的进展NSCLC患者，结果如下：

1、缓解率：分别为18%和25%。

2、中位持续缓解时间：分别为10个月和23个月。

3、中位总生存期：分别为9.3个月和16个月。

根据PD-L1肿瘤表达的结果如下：

 

1、PD-L1表达≥50%的患者中（73例患者）：缓解率为45%；中位持续缓解时间为12.5个月。

 

既往接受过系统性治疗组（n=57）：缓解率为44%；无进展生存率为6.1个月；总生存期未到达。

 

2、PD-L1表达在1%到49%的患者中（103例患者）：缓解率为16.5%；无进展生存期PFS为4.1个月。

 

3、无PD-L1表达（28例患者）：缓解率为10.7%；无进展生存期PFS为4个月。

4、患者对治疗耐受良好，最常见的是疲劳，瘙痒，食欲下降。

 

KEYNOTE-010试验中，1034个经治的晚期NSCLC患者（肿瘤PD-L1表达至少1%）随机分配pembrolizumab 2 mg/kg, pembrolizumab10 mg/kg, 或化疗。

 

对比化疗，接受pembrolizumab2mg/kg和10 mg/kg的结果如下：

 

1、整个患者群的中位总生存期：10.4个月和12.7个月vs 化疗组的8.5个月。中位无进展生存期PFS相似（约4个月）。

 

整体客观缓解率18%和18% vs 化疗组的9%。

 

2、肿瘤PD-L1≥50%的442例患者中，中位总生存期为14.9个月和17.3个月 vs 化疗组的8.2个月；中位无进展生存期PFS为5.0个月和5.2个月 VS 化疗组的4.1个月。

 

3、肿瘤PD-L1表达至少50%的患者30%和29% vs 8%客观缓解率ORR更高。

 

4、3级到5级治疗相关的副作用（分别为13%和16%vs化疗组35%）。

                                                  Atezolizumab

Atezolizumab（MPDL3280A）是一种IgG1的拮抗剂PD-L1抗体。

 

FDA已经批准治疗接受铂类化疗过程中或之后疾病进展的转移性NSCLC患者。

 

如果有EGFR或ALK突变的患者，应该先接受靶向药治疗，靶向治疗耐药后再接受atezolizumab治疗。

铂类化疗之后的患者

 

在OAK研究中，纳入1225名（没有筛选PD-L1b表达）的晚期NSCLC患者，对比atezolizumab单药和标准的多西他赛化疗。

 

患者按照组织学（鳞癌vs非鳞癌），PD-L1表达，以及既往化疗方案进行分组。

结果：在首批招募的850例患者中，atezolizumab对比多西他赛：

 

1、不考虑PD-L1表达（包括＜1%）情况，中位总生存13.6个月 vs 9.6个月。

2、当根据PD-L1表达水平将患者分层后，PD-L1表达最高的患者队列中Atezolizumab治疗与多西他赛相比，可使患者的总生存（OS）提高59%。然而，在PD-L1无表达的患者中，Atezolizumab仍可使OS显著改善25%。

3、无进展生存期没有差别。

4、客观缓解率ORR分别为14%和13%。

严重副作用atezolizumab组15%，化疗组43%。

                                         Durvalumab

铂类化疗联合放疗未进展的患者

PACIFIC 研究纳入713 例经以铂为基础的化疗方案联合放疗后未进展的 III 期NSCLC 患者。

 

476 例接受Durvalumab 治疗，237 例接受安慰剂治疗。

 

结果Durvalumab 组对比化疗组：

1、中位无进展生存期16.8个月vs5.6个月。

2、同时，Durvalumab降低了48% 的疾病进展可能。

3、接受 Durvalumab治疗与安慰剂的患者相比，治疗相关不良事件的发生率分别为68% 和 53%；免疫相关不良事件发生率分别为 24% 和 8%。严重肺炎（3/4 级）发生率分别为 3.4% 和 2.6%。

小结

目前这四个药是属于同类型不同产家生产的药物，但是由于缺乏直接比较这些药物的数据，这几个药物之间的选择，取决于医生对药物的熟悉程度和当地临床医生的经验和水平。